Karzai adalah seorang calon dalam Pilihan Raya Presiden Afghanistan pada 9 Oktober 2004. Walaupun kekuarangan sokongan ramai dia memenangi 21 daripada 34 wilayah, menewaskan 22 calon yang lain. Hal ini menjadikan beliau sebagai pemimpin pertama yang dilantik menerusi sistem demokrasi.

Kontroversi timbul berikutan kegagalan menangani masalah penipuan undi. Satu siasatan oleh PBB dan berhubung dengan itu pada 3 November, suruhanjaya pilihanraya mengisytiharkan bahawa Karzai adalah pemenang tanpa saingan dengan 55.4% undi.

Karzai secara rasmi dilantik sebagai Presiden Afghanistan pada 7 Disember 2004 di satu upacara rasmi di Kabul.